Seit Jahrhunderten tobt - unbemerkt vom Großteil der Menschheit - ein Krieg zwischen den aristokratischen Vampiren und den Werwölfen, auch Lykaner genannt, die einst die Sklaven der Vampire waren, bis sie sich gegen ihre Unterdrücker erhoben. Die Vampirin Selene ist eine Werwolfjägerin, eine sogenannte Todeshändlerin. Als sie eines Nachts in einer U-Bahn eine Gruppe Lykaner stellen, muss Selene feststellen, dass sich die vermeindlich primitiven Gegner weiterentwickelt haben: Sie verfügen über neue Waffen, die den Vampiren sehr gefährlich werden können.